Anticoagulants in hematologic malignancies: what is the data?

RESUMEN ELABORADO POR

Dra. Julia Coll Vallier
Sección de Hemostasia y Trombosis. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona.

RESUMEN DEL ARTÍCULO

Las neoplasias hematológicas se asocian a un incremento significativo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), resultado de una compleja interacción entre los factores dependientes de la propia enfermedad, los tratamientos antineoplásicos y las características individuales del paciente.

En este artículo están representados estos factores en una figura, destacando en primer lugar su relación con la enfermedad neoplásica: expresión aberrante de factor tisular, liberación de citoquinas proinflamatorias con la consecuente activación de la cascada de la coagulación, activación, adhesión y agregación plaquetaria y la supresión de los anticoagulantes naturales.

En segundo lugar, los factores relacionados con los tratamientos: supresión de anticoagulantes naturales (asparaginasa), aumento de sustancias procoagulantes (corticoides), resistencia a la proteína C activada (inmunomoduladores), lesión endotelial (inhibidores de tirosina cinasa), lisis tumoral (quimioterapia) y la liberación de citoquinas proinflamatorias (trasplante hematopoyético, CAR-T o anticuerpos biespecíficos).

En tercer lugar, los factores relacionados con el propio paciente, como la edad avanzada, antecedentes de trombosis previa, ECOG ≥ 2, inmovilidad, uso de catéter venoso central (CVC), comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia renal…), obesidad y la infección/inflamación sistémica (neumonía, sepsis).

A continuación, los autores describen el riesgo específico de ETEV en función de la enfermedad hematológica.

El riesgo de trombosis en las leucemias agudas dependerá del subtipo de leucemia; se describen incidencias entre el 11 % y el 16 % en leucemias mieloblásticas y hasta un 30 % en linfoblásticas. Otros factores que aumentan el riesgo, como ya se describe anteriormente, son el uso de CVC, grupo sanguíneo no O, masa mediastínica en linfoblástica tipo T y el uso de tratamientos como la asparaginasa y los corticoides. En relación con la leucemia promielocítica, la presentación frecuente con coagulación intravascular puede dar lugar tanto a complicaciones hemorrágicas como trombóticas. Otro factor predictor de ETEV que se describe es el antecedente de un episodio de ETEV.

La tromboprofilaxis (TP) en estos casos sigue siendo controvertida. En hospitalizados con cifra de plaquetas ≥ 50.000/mm³ y otros factores de riesgo se ha de valorar el uso de TP con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o anticoagulantes de acción directa (ACOD). En protocolos con asparaginasa la HBPM es preferible a los ACOD por una vida media más corta y mejor reversibilidad; en ocasiones se recomienda la monitorización y posible suplementación de la antitrombina, aunque hay poca evidencia a este respecto.

Con respecto a la leucemia mieloide crónica (LMC) y a la leucemia linfática crónica (LLC), refieren incidencias de ETEV en torno al 4,7 % en LMC y del 7,9 % en LLC. En estos pacientes es frecuente la coexistencia de comorbilidades que requieren anticoagulación, como la fibrilación auricular, especialmente en aquellos tratados con inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK). El ibrutinib y otros inhibidores de BTK se asocian a trombocitopenia y disfunción plaquetaria, lo que incrementa el riesgo hemorrágico y complica el manejo anticoagulante. En pacientes hospitalizados con LLC y en ausencia de contraindicaciones, se recomienda TP con HBPM o ACOD anti-Xa frente a antagonistas de la vitamina K (AVK).

La incidencia de ETEV en linfomas, sobre todo en los agresivos, es particularmente alta (entre el 8 % y el 12 %). Este riesgo es mayor si se suman otros factores como ECOG ≥ 2, masa bulky y afectación mediastínica o del sistema nervioso central (incidencias del 60 % en algunas series). Asimismo, el uso de inhibidores de checkpoint, muy frecuentes en el tratamiento de los linfomas, se han asociado también con un aumento del riesgo. El score de Khorana, ampliamente validado como clasificación de riesgo trombótico en neoplasias sólidas, muestra una baja sensibilidad en linfomas, lo que ha motivado el desarrollo de modelos específicos para dicha patología como el ThroLy. La indicación de TP en pacientes hospitalizados y ambulatorios de alto riesgo debe individualizarse cuidadosamente, valorando el balance beneficio-riesgo.

En mieloma múltiple se describen incidencias del 10 % al 26 %, sobre todo cuando se usan inmunomoduladores y corticoides a altas dosis. Se están validando scores de riesgo trombótico más específicos como el IMPEDE-VTE y SAVED y más recientemente el PRISM. En los pacientes de alto riesgo trombótico (IMPEDE ≥ 3, SAVED ≥ 2) se ha de considerar el uso de TP con HBPM, ACOD o fondaparinux. En el caso de bajo riesgo trombótico se valora el uso de ácido acetilsalicílico a bajas dosis u observación cercana. La TP debe mantenerse al menos durante 4–5 meses y prolongarse mientras persista el tratamiento con inmunomoduladores.

En relación con el trasplante hematopoyético y terapias celulares, los autores refieren un riesgo de ETEV, sobre todo relacionado con CVC, en pacientes trasplantados del 3 % al 8 %. La TP de rutina no está recomendada, sobre todo por el aumento del riesgo hemorrágico en la fase aplásica. La enfermedad venooclusiva o la microangiopatía asociada al trasplante son entidades en las que la anticoagulación no ha demostrado eficacia. El riesgo de trombosis también se ve incrementado en caso de enfermedad injerto contra huésped, sobre todo en crónica y en estadios avanzados (22 %), debido al daño endotelial y a la hipercoagulabilidad. En estos pacientes la decisión de anticoagulación debe individualizarse.

Las terapias CAR-T se asocian a un aumento del riesgo trombótico y hemorrágico, especialmente en los primeros meses tras la infusión. Metaanálisis recientes describen una incidencia del 2,4 % paciente/año durante los primeros seis meses. La TP no está estandarizada, pero debe considerarse en alto riesgo trombótico y bajo riesgo hemorrágico.

Tromboprofilaxis y tratamiento anticoagulante

En pacientes hospitalizados, sin riesgo hemorrágico con cifra de plaquetas mayor a 50.000/mm³ se recomienda de forma rutinaria la TP, excepto en trasplante hematopoyético o en fase aplásica. En pacientes ambulatorios la TP no se recomienda de forma rutinaria, excepto en mielomas en tratamiento con inmunomoduladores o en linfomas de alto riesgo.

Tras un evento trombótico se ha de valorar el riesgo hemorrágico de los pacientes versus el riesgo de progresión de la trombosis. Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen mayor riesgo hemorrágico, sobre todo en periodos de citopenias, infección o fallo orgánico por otra causa. En estos pacientes es vital la monitorización y seguimiento estrecho para detectar de forma precoz los sangrados. A pesar de los avances, las neoplasias hematológicas continúan estando infrarrepresentadas en los ensayos clínicos, constituyendo entre el 5 % y el 15 % de los pacientes incluidos. Por ejemplo, en el ensayo CASSINI solo el 5,3 % de los pacientes correspondían a linfomas, y en el estudio CANVAS el 7,8 %.

Basándonos en las guías actuales los pacientes con ETEV en contexto de cáncer han de estar anticoagulados al menos 6 meses y prolongarse mientras la enfermedad neoplásica permanezca activa o el paciente continúe recibiendo tratamiento antineoplásico. En la toma de decisiones puede ser útil la aplicación de herramientas de estratificación del riesgo hemorrágico, como el score CAT-BLEED (no validado externamente).

Fibrilación auricular (FA) y prótesis valvulares

La asociación entre FA y cáncer está ampliamente establecida, especialmente en pacientes de edad avanzada, con importante comorbilidad o en tratamiento con inhibidores BTK. Los ACOD parecen el tratamiento de elección excepto en FA valvular, que son los AVK. Los BTK pueden causar FA y alteración de la función plaquetaria, lo que complica el manejo; si el riesgo hemorrágico del paciente es elevado se puede reducir la dosis de ibrutinib o utilizar otros BTK con perfil hemorrágico más favorable como el acalabrutinib. En los pacientes con prótesis mecánicas los AVK son el tratamiento de elección.

Situaciones especiales

En trombocitopenias graves se ha de individualizar el manejo y valorar reducir la dosis de anticoagulación, la transfusión de plaquetas y el uso de agonistas de la trombopoyetina. En caso de trombocitopenias severas persistentes o elevado riesgo hemorrágico se puede considerar el uso de filtro de vena cava. Los autores presentan un algoritmo de manejo de la trombocitopenia en distintos escenarios clínicos (profilaxis, ETEV, FA y prótesis mecánicas) según diferentes recuentos plaquetarios.

Los pacientes hematológicos tienen alto riesgo de presentar interacciones farmacológicas, en el artículo se presenta una tabla que refleja las interacciones de algunos de los fármacos con peor perfil como los BTK, ITK, inhibidores de BCL2, PI3K y los HDAC y se dan recomendaciones de manejo con la anticoagulación.

Pese a la alta incidencia de trombosis relacionada con CVC en estos pacientes la TP de rutina no está establecida. Con respecto al tratamiento se recomienda una duración de 3 meses mínimo y hasta retirada del catéter. No es necesario retirar el CVC si no está infectado, no presenta disfunción y continúa siendo necesario. Si la anticoagulación está contraindicada se puede manejar retirando el CVC o haciendo una monitorización estrecha de la ETEV.

En los casos de trombosis venosa superficial, si se encuentra a menos de 3 cm del cayado de la safena se debe valorar tratar como una trombosis profunda tanto en intensidad de la anticoagulación como en duración de la misma.

Estudios en curso

Persisten múltiples áreas poco estudiadas como el manejo óptimo de la anticoagulación en trombocitopenia, la comparación de la eficacia y seguridad entre HBPM y ACOD, y el desarrollo de scores específicos para neoplasias hematológicas. Entre los estudios en curso destacan: el estudio HAT (NCT05053100) sobre riesgo de recurrencia de trombosis en neoplasias hematológicas; el estudio CICERO (NCT05517265) que se centra en la seguridad de los ACOD en LLC en tratamiento con acalabrutinib; el ensayo con apixabán para prevención secundaria de ETEV (NCT03080883) y el ensayo START (NCT05255003) que se centra en anticoagulación de la ETEV en pacientes con trombocitopenia.

Los futuros estudios deberían centrarse en anticoagulantes emergentes, como los inhibidores del factor XIa. También los autores abogan por una mayor investigación en biomarcadores y algoritmos de riesgo basados en inteligencia artificial para la predicción individualizada de trombosis y sangrado.

Conclusión

Los pacientes con neoplasias hematológicas presentan un riesgo trombótico y hemorrágico específico que no ha sido adecuadamente representado en los ensayos clínicos, lo que obliga con frecuencia a extrapolar datos procedentes de neoplasias de órgano sólido. Hasta que se disponga de evidencia específica, la individualización del riesgo trombótico y hemorrágico continúa siendo fundamental para optimizar el manejo de la anticoagulación en esta población.